杨廷和，字介夫，号石斋，成都府新都人，祖籍庐陵，明朝中期著名政治改革家，文学家杨慎之父，历仕宪宗、孝宗、武宗、世宗四朝。年少成名，十二岁时乡试中举，十九岁时中进士，授官翰林检讨，孝宗时为皇太子朱厚照讲读。权宦刘瑾被诛后拜少傅兼太子太傅、谨身殿大学士，出任首辅。武宗崩后，杨廷和计除平虏伯江彬，立武宗从弟朱厚熜继位，在朱厚熜未至京师时，总揽朝政共三十七日，革除武宗朝弊政，受朝廷内外称赞，加左柱国。因“大礼议”事件与世宗意不合，罢归故里，被削职为民，次年在新都逝世，年七十一，穆宗时复官，追赠太保，谥号“文忠”。
杨廷和，祖上在元末时为避徐寿辉部将欧祥之乱，迁徙湖北麻城，再避红巾军之乱，迁入四川新都。其父杨春，曾任行人司司正、湖广提学佥事。杨廷和四岁时知声律，七岁时每日读书数卷，为科举做准备，乡试中举，时年十二岁，赴京参加会试未考中，入国子监，受到国子监丞黄明善的赏识，黄明善将女儿许配给他为妻。
杨廷和登进士第，时年仅十九岁，及第后，被选任为翰林院庶吉士。黄明善时任云南督学，杨廷和告假前往云南娶妻。当时，云南镇守太监钱能及黔国公沐琮都以厚礼馈赠杨廷和，杨廷和均不受。杨廷和风度翩翩，性格安静慎重，所作文章明白畅达，很有法度，他喜欢考究史事、民间疾苦、边防战事及“一切法家言”，史称其“郁然负公辅望”。
杨廷和升任翰林修撰，参与编修《宪宗实录》和《会典》，在修书过程中，每次对内容有所草拟，副总裁官丘濬竟不能更改一字，丘濬因此称赞他有良史之才。《宪宗实录》成书，杨廷和因参与编修，升为翰林侍读，次年任经筵讲官，侍奉皇太子朱厚照讲解、读书。《大明会典》修成，杨廷和被破格提升为左春坊大学士，充任日讲官，又奉命主持会试。
武宗登基后，杨廷和入阁为东阁大学士，专掌诰命起草，因在讲筵上指责宠臣而得罪权宦刘瑾，刘瑾就传令让他任南京吏部左侍郎。刘瑾摘取《大明会典》中的小差错，扣下杨廷和与大学士李东阳的二级俸禄，不久因《孝宗实录》修成被归还原来的俸禄。当时，刘瑾愈加专横，而焦芳、张彩依附作恶，杨廷和与首辅李东阳两人只能从中委曲求全，稍作补救。
安化王朱寘鐇叛乱，以诛杀刘瑾为旗号，杨廷和起草赦免反罪的诏书，并请提拔边将仇钺，以便于瓦解乱党，仇钺果然活捉朱寘鐇。张永揭发刘瑾的罪行，刘瑾伏诛，杨廷和等便论功晋升，任少傅兼太子太傅、谨身殿大学士，朱厚照荫封其子杨恒为中书舍人。
流民刘六、刘七等发动起义，杨一清推举马中锡前往讨伐，杨廷和认为他是文人，无法胜任。但因他已经出发，无法制止，其后果然无功，杨廷和请将马中锡逮捕下狱，由陆完接任，斩杀受贿纵敌的参将桑玉。后又采纳学士陈霁的建议，征调各路边防部队讨伐河南的农民军赵鐩等，又推荐彭泽为总制。三年后，起义平息，朱厚照论功拟用杨廷和一子为锦衣卫千户，杨廷和推辞，朱厚照特加其为少师、太子太师、华盖殿大学士。
李东阳致仕归乡，杨廷和接任内阁首辅，张永诛除刘瑾后日益骄满，捉了一名臂上刺龙的男子作为大功，援用以太监刘永诚之例，企图得封侯爵。杨廷和说：“刘永诚的侄儿刘聚是因为战功才封为伯，连及刘永诚，也不是他自己受的封赏。”张永这才罢休。彭泽将要西讨鄢本恕时向杨廷和问计，杨廷和说：“凭你的才干，平贼不是难事，该防备的是太早班师。”彭泽后来击杀鄢本恕等，立即班师，而叛军余部又纷纷聚集，无法压制，彭泽已经动身又留了下来，这才感叹道：“杨公的先见之明，我比不上呀。”
乾清宫发生灾害，杨廷和请朱厚照避居侧殿，下罪己诏，并求大臣上书直言，借此机会，他和同僚们一起上书，劝武宗早朝，用膳以后，要亲自到祖庙举行祭祀，对两宫太后要更加孝敬，勤于每天的经筵讲习。又当面建议广开言路，了解下情，收还边疆亢兵，革除侵害百姓的宫市，关闭皇家商店，放出宫内的僧人，减少修建的工程，裁削织造的项目，共十多条，都很切中时要，但朱厚照没有看奏疏。
不久，杨廷和因父亲去世请奔丧回家，朱厚照不许，经多次请求才得到允许，朱厚照派宦官护送他回乡。不久，又召他出来，杨廷和多次上书推辞，才得获准，阁臣能为父母完全守丧，从杨廷和开始。丧期结束后，杨廷和就应诏入朝，朱厚照当时正在宣府打猎，派使者回赐杨廷和羊肉、美酒、银币。杨廷和上书致谢，并请朱厚照回京，朱厚照未予答复。杨廷和又与大学士蒋冕骑马到居庸关，想亲自到塞外请求，朱厚照已命宦官谷大用把守关门，他们只好回来。朱厚照命令在他回京时大臣要自做旗帐欢迎，杨廷和拒绝，朱厚照又派使臣告知自己的意思，杨廷和坚决不听，这才作罢。
当杨廷和执政时，朱厚照长期不理朝政，放心大胆地在大同、宣府、延绥间游玩，朝廷大事多有缺失。杨廷和未尝不劝，但朱厚照一概不听，杨廷和也无法坚持己意，不停地上奏，因此心情忧郁，很不满意，几次称病求退，都未获允许。宦官谷大用、魏彬、张雄及其义子钱宁、江彬等人，非常放肆、专横，杨廷和虽然没被他们压服，但也无法对其有所制裁，他自己也只能稍稍“自安于位”。
御史萧淮告发宁王朱宸濠谋反，钱宁等人还包庇他，攻击萧淮挑拨离间，杨廷和请仿效宣宗当年告诫赵王朱高燧的旧例，派遣亲近大臣带前往告诫，并收回其卫队，但使者还没到朱宸濠就已起兵叛乱。朱厚照想率兵亲征，杨廷和等竭力劝阻，朱厚照竟自封官职，化名朱寿，统率京军和各路边防军南下讨，命廷和与大学士毛纪驻京防护。后因为乾清、坤宁两宫工程完毕，朱厚照开恩封赏，拟登用杨廷和一子为锦衣卫副千户，杨廷和推辞。
当时，杨廷和本应起草大将军南征的敕谕，但他不肯起草，朱厚照心里很恼火，等到他推荐南京吏部尚书刘春办理东阁中诰命起草一事时，朱厚照就以杨廷和偏护本乡人为理由，严厉批评他。杨廷和上书谢罪，并请罢免自己，朱厚照不许，少师梁储等请连自己一齐罢免，也未获准。杨廷和正称病不朝，朱厚照就传旨南下。朱厚照南下以后，两次改定元旦，杨廷和把持朝政，很注意镇静、沉稳，为朝野上下所佩服。前后数十次上疏请求朱厚照回京，朱厚照都不理睬，回师后又在通州停下，杨廷和等列举旧例，请朱厚照还京，在宫内殿上接受献俘，然后将朱宸濠等正法，而朱厚照已患病，急令杨廷和等前往通州听命，就在行宫里杀朱宸濠等，然后朱厚照才回到京城。
朱厚照在郊祀时吐血，被马上拉回宫中，一月后病情加重，当时朱厚照无子，司礼监太监魏彬等到内阁说，太医已无能为力，请拿出万两银子从乡村中招募名医。杨廷和心中知道他们的意思，却不答他们的碴，而是含蓄地以伦理等级秩序的问题暗示，魏彬等唯唯听命。朱厚照驾崩，杨廷和引《皇明祖训》“兄终弟及”为据，请立武宗从弟兴献王长子朱厚熜继统，得到皇太后张氏准许，由其拟发遗诏，迎候朱厚熜自兴王府所在地安陆府回京继位。
杨廷和根据遗诏命太监张永、武定侯郭勋、安边伯许泰、尚书王宪挑选各营兵马，分布在皇城的四门、京城的九门及南北要害地带，厂、卫御史安排他们的部下四处巡逻防备；又传达朱厚照遗令，裁汰威武营的各团练部队，周边部队入卫京师的都给以重赏，然后各归本镇；废除皇家商店和军门办事官校，原办事人员全部遣回家乡所在的卫所；哈密、吐鲁番、佛郎机各国进贡使臣都给以奖励，送他们回国，豹房的番僧及少林僧、教坊的乐队、南京的快马船等，凡不是经常例设置的，一切都被裁撤、解散；又按照武宗遗诏，释放南京被逮捕、关押的囚犯；送回各地进献的女子；停止京城里不急需的工程建设；收回了宣府行宫中的金银宝贝，放回到内库中，这些措施使朝野上下人心大快。
杨廷和总揽朝政三十七日，朱厚熜才入京登上帝位，杨廷和起草了登极诏书递上去，文书房的官员忽然到内阁来，说想把诏书中几件不便利的事删除。杨廷和说：“以前有了不同意见，你们动不动说是陛下的意思，现在也是新天子的意思？我们一会祝贺新天子即位后，当面上奏，要问一问是谁想删削诏书草稿。”蒋冕、毛纪也相继陈述利害，来人无言以对。过后诏书发布下来，正德年间的弊端几乎被淘汰净尽，所裁减的锦衣各卫所、内监局的旗校工役人数达十四万八千七百，节省漕运粮食达一百五十三万二千余石，那些宦官、义子及奉特别诏命而侥幸做了官的人大半以上被排除了。
朝廷内外都称颂新天子是个圣人，并且称赞杨廷和的功德，而那些丢了官的人们对杨廷和恨入骨髓，杨廷和上朝时有人身带利刃在轿旁窥视，朱厚熜知道后，命令从京营中选一百名士卒保护廷和出入。朱厚熜到经筵讲习，杨廷和负责经筵事宜，编修《武宗实录》，也由杨廷和担任总裁。杨廷和此前已被加封为特进，一品官满九年时，同时领取大学士的俸禄，朱厚熜亲自颁布敕令做了表彰。此时，杨廷和又被加封为左柱国，朱厚熜再三召见他谈话，对他格外加以慰劳，杨廷和因此更加想要有所主张，便提拔正直的官员上来，在朝廷中分掌各种事务。
给事中、御史们递上奏章检举了王琼的罪证，王琼被投入京城的大牢中，王琼于窘迫之下上书攻击杨廷和，来为自己开脱。法司用奸党的条例判王琼死刑，王琼极力为自己辩护，得以减免罪过，充军边疆。有人怀疑法司断案得到过杨廷和的示意。正好石珤以礼部尚书的名义掌詹事府事务，即将改任吏部尚书，杨廷和又奏请朱厚熜改派他掌管詹事司的诰敕，有人因此说杨廷和太独断了。
杨廷和认为朱厚熜虽然年轻，但天性灵明，所以他自信可以辅佐朱厚熜致天下于太平，因而事事都有所劝谏。钱宁、江彬虽然被杀，但张锐、张忠、于经、许泰等的官司久不能决，杨廷和等人说：“不杀了这些人，国家的法律就不算正大，天下的公道就不算彰明，祖庙的神灵不安，百姓的心里不服，祸乱的根源还算未除，太平政治就不会实现。”朱厚熜于是命令抄没了他们的家产，杨廷和又上书请朱厚熜严肃对待上天的告诫，遵循祖上的家训，弘扬孝道，善保身体，教育人民知理行义，自己也要勤于学问，谨慎地发号施令，严明地推行赏罚，任用人要专一，不好听的劝告也要听，亲近好人，节约财用，其中言语大多正直、切实，朱厚熜都优诏允准。
在此之前，朱厚照驾崩，杨廷和起草遗诏，说“皇考孝宗敬皇帝亲弟兴献王长子某”，按照辈份、排行应该立为皇帝。按照《皇明祖训》中兄终弟及的条例，在宗庙里祭告祖宗，向慈寿皇太后告请之后，可迎接他来即皇帝位。既而让礼官奏上登基即位的礼仪程式，请新皇帝由东安门进入文华殿小住。次日，百官数次递上劝进表，等新皇帝答应后，再选择吉日即位。劝进表文字都按照皇子继位的惯例。朱厚熜看了礼部的奏章，说：“遗诏让我即皇帝位，没有让我做皇子嘛。”等到了京师，停在城外不进去。
杨廷和坚决请求按礼部拟定的仪式办，朱厚熜不听，竟到行殿中接受了劝进表，由大明门直入京师里边，拜见了大行皇帝的神前案几，中午就即了帝位。诏书草稿中说到“接受皇兄的遗诏入宫供奉宗庙”。朱厚熜犹豫许久，才表示“可以”。过了三天，派遣官员前去迎接朱厚熜的母亲兴献王妃。没多少天，让礼官讨论兴献王神主的称号。杨廷和拿出汉代定陶王、宋代濮王的故事递给礼部尚书毛澄说：“这是足够的根据了。应该让皇上尊称孝宗为皇考，称兴献王为皇叔考兴国大王，母妃为皇叔母兴国太妃，自称侄皇帝。另外改立益王的第二个儿子崇仁王为兴王，供奉献王的祭祀。对此有不同意见的人就是奸臣邪佞，应当杀掉。”进士张璁与侍郎王瓒说，朱厚熜入继的是皇帝位，不是做了别人的后裔。王瓒含蓄地提到这一点，杨廷和怕他干扰了讨论，就把他改派到南京任职。
毛澄综合大臣们的意见做出决议，和杨廷和所说一样，朱厚熜不悦。但是每次召见杨廷和时还是从容自得地赐茶慰问，想改定献王的尊号，杨廷和最终不肯顺着朱厚熜的想法来。朱厚熜于是下达指示让大臣们再次讨论。杨廷和与蒋冕、毛纪一起上书说：“前代过继的君主尊崇自己的亲生父母，都不合乎典礼，只有宋儒程颐的《濮议》，表达了最正确的道理，可以作为千秋万世的师法。至于兴献王的祭祀，虽有崇仁王主持，以后生了皇子，还是把第二个皇子作为兴献王的后人，再改封崇仁王为亲王。这样，无论天理还是人情，两全其美，没一头有缺憾。”朱厚熜更加不悦，让他们从古籍中广泛考证，一定求得至当才是。杨廷和与蒋冕、毛纪又说：“三代以前的圣人莫过于舜，没听说过他怎么尊崇自己的生身父亲瞽叟。三代以后的贤君莫过于汉光武，也没听说过他尊崇他的亲生父南顿君为皇帝。希望皇上向舜帝、光武帝学习，那么陛下的品德就不会有玷瑕，陛下的孝心也可以光大于天下了。”毛澄等人也再三上奏，坚持原来的决议。朱厚熜将这些奏章留中。
张璁上书说应当是继承皇位，而不是过继给人当后裔，朱厚熜让司礼太监拿了张璁的奏章给杨廷和看，说这种议论既遵守祖训，又依据古礼，应该听取。杨廷和说：“秀才怎么知道国家的重大事务。”又将奏章送回宫中去。不久，朱厚熜到文华殿召见杨廷和与蒋冕、毛纪，给他们一个亲笔指示，要他们尊崇自己的亲生父母为皇帝、皇后。杨廷和回家后上书说：“《礼》说：在前为君的就是父母，亲生父母应称为伯父母或叔父母。不仅丧服等次要降格，称号也应有不同。臣不敢阿谀奉承，顺着圣旨办。”又密封归还了朱厚熜的手诏。朝臣们也都坚持原先的决议，朱厚熜就是不听。
兴献王妃到了京城，朱厚熜亲自确定仪式，由中门入城，访问祖庙，又再次说明想尊称兴献王、王妃为皇帝、皇后，杨廷和说：“汉宣帝继汉昭帝即位后，加史皇孙、王夫人谥号为悼考、悼后；光武帝往上承继汉元帝的统绪，巨鹿、南顿君以上立庙于章陵，都没有追加尊号。现在如果追加兴献王、母妃的尊号为皇帝、皇后，与孝庙、慈寿并列，就是忘记了先皇帝而看重亲生父母，采用私人间的情感而放弃国家的大义。我们这些大臣对此无法推卸责任。”就此自请罢免官职。大臣谏诤的有一百多人。朱厚熜迫不得已，于是下诏，称孝宗为皇考、慈寿皇太后为圣母，兴献王、王妃为本生父母，不称为皇帝、皇后。
在这段时间里，杨廷和先后四次把朱厚熜的亲笔批示密封退回，坚持自己的意见，上了近三十篇奏章，朱厚熜常常愤愤不平。他身边的亲近人物因而得以批评说杨廷和放肆，失掉做臣子的礼仪，谏官史道、曹嘉于是交互劾奏杨廷和的罪过。朱厚熜虽然将二人稍作贬谪，以抚慰杨廷和，但心中已不对其尊敬如前。不久，朝廷评定辅立新君的功绩，朱厚熜封杨廷和与蒋冕、毛纪为伯爵，年禄一千石，杨廷和坚决谢绝。朱厚熜改为荫封其家世袭锦衣卫指挥使，他又推辞不受，朱厚熜认为封赏太轻，改加为荫封四品京官世袭，杨廷和又推辞。适逢杨廷和复职满了四年，朱厚熜就破例加封他为太傅，他又四次辞罢，朱厚熜还特地颁发诰敕对他予以表彰，并在礼部为他赐酒宴一次，九卿都参加作陪。
朱厚熜很喜欢请僧、道设斋坛祈祷，杨廷和极力劝说，引用梁武帝、宋徽宗的事例来做论说。朱厚熜优旨采纳。当时江南欠收，宦官又请求派人到那里督办织造。工部及给事中、御史提出谏劝，朱厚熜不听，催促内阁为此起草命令，杨廷和等人不接受命令，并且极力说江南百姓贫困，财富枯竭，请不要派遣宦官前去。朱厚熜这下催得更急，并告诫杨廷和不要执拗、干扰这件事。杨廷和竭力争辩说：“我们几个人同满朝大臣、谏官说的话陛下不听，却愿意听二三个邪佞的话，陛下能跟这二三个小人一起治理祖宗打下的天下吗？况且陛下以为织造是历朝的旧例，不知道洪武以来哪有这旧例，只不过创始于成化、弘治年间罢了。宪宗、孝宗爱护人民、节约财用的好政策不少，陛下不去采用，偏偏仿效这不好的措施，这是为什么？陛下即位的诏书，把宦官侥幸的门路堵塞得差不多没有了，天下人正在传诵陛下的美德，现在忽然出现此事，怎么能向天下人取信呢？”他进而请追究拟写圣旨的是什么人，怀疑有人假借御批的名义偷偷地推行他的个人主张。朱厚熜为此道歉说自己不仔细，让他们告诫所派宦官不要放肆便好，此事最终还是没能制止。
杨廷和曾屡次上书请求退休，至后来更加坚决，他又因为兴献王称考与否一事与朱厚熜产生矛盾，在奏章中透露自己的不平之气。朱厚熜听任杨廷和离去，并责备他批评因为言语的不同归咎于君上，不符为臣之道，不过仍然赐他加盖玉玺的书券，照常例供给他车马、钱粮、护卫人员，重申以前荫封一子锦衣卫指挥使的授命。给事中、御史纷纷请求挽留杨廷和，朱厚熜都不予答复。
杨廷和离开后，朱厚熜才开始讨论称孝宗为“皇伯考”。此时，杨廷和的儿子、翰林修撰杨慎，率领众大臣跪在左顺门外哭争此事，遭到杖责，贬往云南。过后，大臣王邦奇诬蔑杨廷和与其次子、兵部主事杨惇，女婿、修撰金承勋，同乡人、翰林侍读叶桂章与原兵部尚书彭泽的弟弟彭冲相互勾结、请托，上述诸人全被抓进诏狱中，经审讯没有实据后，才被释放。
《明伦大典》修成，朱厚熜重定议礼诸臣之罪，杨廷和被定为罪魁，朱厚熜降敕称杨廷和“为罪之魁，以定策国老自居，门生天子视朕”，将其削职为民。杨廷和病故于新都，享年七十一岁，以平民礼下葬新都城西父亲杨春墓旁。